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分流感染
脑室分流管的置入是一个普通的神经外科手术过程，这个手术是为了治疗由于脑脊液的自然流动受到阻塞而导致的脑积水。在美国，大约 125000 名患者（或者大约每十万人中有 40 人）进行了分流管的置入，在他们当中主要是儿童。在 1991 年，除开住院费外，用于分流的外科治疗费用为九千四百万美元。与这些装置使用有关的一个主要并发症是感染，被报道的感染发生率介于 1.5%~38 ％之间。年龄被看来是一个重要的危险因素，新生儿和年轻的儿童最容易受到影响。一个小儿科病人分流感染后的发育表现为一种特别不健全的状况，长时间的住院、教育和发育转折点的损失或延误是常见的。更引起人们关心的：文献报道，在儿童当中与分流感染有关的死亡率最高达到 20 ％。与这种与普通医疗设施有关的高感染率、对每个病人和健康治疗体系来说预示着一笔大的花费。这些花费导致研究者们将他们的努力集中在与分流感染有关的单一临床可变量上 , 并发展了以试图全面降低感染率的治疗指南。尽管在分流的小儿科病人中感染有高的流行，但这些儿童的大多数存活、并进入到成年期；对这些病人生活质量及长期治疗结果相关的研究成为神经外科领域一个令人兴奋的研究方法。本章描述在小儿科人口中与分流感染发生有关的临床和流行病学危险因素、预防措施、治疗、以及长期治疗结果等。 感染率 许多研究者已经使用一个广泛的不同标本量、研究设计、以及病人人口等，试图评估全部的感染发病率。这些研究的多数努力是通过回顾性地查阅病人的记录所得到，通常使用收集于 1990 年以前的资料。在这些调查的最大一组中， Walters 和他的同事们回顾了从 1960 年到 1979 年超过 20 年期、在多伦多医院接受分流手术的将近 1500 个病孩的资料。他们发现接受分流手术的病人中有 18 ％的患者在研究期间的某一时间出现感染。当调查同一时期每一例手术（多于每个病人）的感染率时，作者报导了一个 5 ％的值。 Ammirati 和 Raimondi4 使用了一个类似的研究设计，回顾了在 1973 年～ 1982 年间， 431 个儿童在芝加哥儿童纪念医院接受分流手术的医疗记录，他们发现在 10 年期间内每个病人有 22 ％的感染机率，每个手术过程有 6 ％的感染率。 Borgbjerg 和他的同事 5 研究了从 1958 年到 1989 年在哥本哈根进行了一个新的分流置入的 884 个患者（他们当中的 440 名患者年龄小于 14 岁）。这组病人的感染率在术后第一月内是 6.2% ，总的感染率是 7.4 ％。在一个拥有相关良好随访资料的研究中， Casey 和他的同事们 6 回顾了 155 个儿童脑积水进行分流后的 10 年过程。这些作者发现，在 6 个月内 9 ％的病人出现分流感染；在 10 年内，感染率达到 19 ％。 1994 年，由于对病人进行分流后出现的感染率缺乏一致的认识，导致国际小儿神经外科医师联合会教育委员会倡议一个协作研究去评估这个议题。这个多中心的努力包括了来自全世界 38 个神经中心的资料，调查了为了治疗脑积水而置入新的脑脊液分流装置的第一危险（包括感染）。在分析中所包括的病人 ( 儿童和成人）是在 1991 年被第一次进行手术的病人、并且随访至少在一年以上。在调查的那个时间的最后， 773 名患者中的 50 名、近似 6.5% 的患者出现了分流感染。 感染的时间 在儿童患者当中，与分流管置入有关的感染主要出现在分流管置入后不久。在众多被随访的小儿患者中的较大一组中， Casey 和同事们 6 报道了在进行分流后的脑积水儿童患者中由于感染进行了首次分流修正的患者，发现 92 ％的感染出现在首次分流后的 3 个月内。对 81 个在首次分流时小于 6 个月的儿童进行的一个随后研究中注意到了类似的分流感染模式，感染的大多数（ 11/14 ）发生在外科手术后的头 3 个月内。分流感染出现在外科手术后不久这个发现，被多数研究者进行的研究中得到全面的肯定。 危险因素 在一个旨在减少与使用分流装置有关的感染率的努力中，许多调查者已经试图去确定危险因素。尽管如此努力，很少的临床可变量对改变感染率始终有关。总的来说，与分流感染率上升有关的最常见的因素是患者的年龄，新生儿和非常年轻的儿童危险性最大。在他们的群组研究中， Casey 和同事们报道： 6 个月或者更年轻的儿童感染率为 19 ％，相比的是在较年长的儿童中是 7 ％，其它组的报道与这个发现是类似的。 一个存在于非常年轻儿童中脑脊液分流感染率增加多样性的可能解释：包括在新生儿皮肤上菌种的密度和特性存在着年龄相关的变化，及新生儿相关的免疫系统缺乏导致对病原体的易感性增加。特别是小于 6 个月儿童的免疫球旦白 G 水平仅接近正常成人的一半。虽然母乳喂养与维持新生儿免疫球蛋白 G 水平有关，但探讨母乳喂养在减少分流感染中的潜在角色的资料还不存在。除了免疫理论外，更引人注意的资料提示分流感染最普遍的微生物、具有极高粘附性的凝固酶阴性葡萄球菌，在 6 个月以下的婴儿中比较大的儿童中更多的出现。 随同年龄一起，众多的其它因素在分流感染中所扮演的角色也已经被检查，包括时期、外科医师的教育水平、手术的长度和时间、术前和术后抗生素的使用、对于远端分流管置入的手术方法、分流的类型、分流的原因（如出血后脑积水对先天性脑积水）、先前的分流史、脊髓神经管闭合不全、早期分流修正的次数、以及同时发生的感染等。在这些变量中，对于分流置入的唯一原因、分流类型、外科医生的教育水平、脊髓神经管闭合不全的存在已被证实与感染率增加有关；应该注意到的是：这些发现没有普遍地进行交叉性研究。两个研究报道，先天性脑积水病人的感染率既比感染后脑积水低、也比出血后脑积水低。 Dallacasa 和他的同事们报道：感染后及出血后脑积水组的儿童，有一半在分流后的一年内，至少在一个时期内出现分流感染。关于分流的类型，对分流感染两个较大的回顾性报道，脑室腹腔分流导致的感染率最高，尽管这个增高没有在最初或者更重要的是在随后进行统计学测试。有证据表明，伴有脊髓脊膜膨出的脑积水儿童，比那些仅仅有先天性脑积水的儿童可能有更大的感染风险。 对于危险因子之间或之中的潜在相互作用，少数的研究有统计幂（ statistical power) 去检验或进行亚群分析。这些研究中的一项所作是：为了确定一个亚群在特别高的危险方面，导致了在对这些儿童的临床治疗方面的一个重大变化。 Ammirati and Raimondi4 在对一个进行了新的分流置入的 431 名儿童研究中发现，伴有脊髓脊膜膨出的儿童在出生的第一周进行分流、与两周或更大时分流相比较感染率呈两倍以上的增加。几乎 50 ％的脊髓脊膜膨出的儿童在出生一周内进行分流后会出现感染，相对应的是，这些儿童在 2~8 周内分流有 24 ％的会出现感染，而在 9~52 周内分流感染率为 16 ％。因而，临床稳定的脊髓脊膜儿童可以从延迟的分流置入中获益。 表现 分流感染表现的症状依据年龄的不同是可变的，但常常包括头痛、嗜睡，以及恶心、呕吐。婴儿可以表现为兴奋性增加、或者在更严重的病例表现出呼吸暂停及心动过缓。其它主诉包括发烧、步态不稳、抽搐（尤其伴有基准抽搐障碍的病人，尽管新发作抽搐是可能的）、视觉紊乱（包括向上凝视麻痹及视神经乳头水肿）、腹痛、沿着分流管出现红斑或水肿、积液和假性囊肿。临床表现常常因感染生物体的类型不同而不同。例如：由革兰氏阴性菌如埃希氏大肠杆菌引起的分流病人的感染常常表现出严重腹痛或败血症的急性发作，然而，由皮肤微生物如表皮葡萄球菌引起的感染在性质上倾向于较轻微的。金葡球菌感染可以与分流通路上的红斑相联系。脑室－血管分流的患者可以表现为亚急性细菌性心内膜炎及分流性肾炎（一种类似于血管球性肾炎的肾脏免疫复合性疾病）。 评估和诊断 正是由于所有的医学主诉， 在所有被怀疑分流感染的患者中，应该获得完整的病史及进行体格检查，在需要时，要收集其它的实验和影像资料。在婴儿和年轻的儿童中区别分流感染和其它感染引起的症状可能是困难的，如病毒感染；伴有发烧、恶心及呕吐的胃肠炎；尿道感染；上呼吸道感染；肺炎；甚至阑尾炎等，了解这些是特别重要的。一般来说，血清白细胞记数及分类、尿化验及血培养可能是有益的。对覆盖在分流管通路上皮肤的彻底检查是必须的，感染可以沿着分流装置的任何方面发生。 获得的影像资料可以确定分流装置的功能是否失效。特别是，普通 X 光照片可以显示分流管断裂或连接部位的脱落。这样的照片也可以显示积液，如一个腹部脓肿；或者远端分流管在腹膜腔外的运动，这种情况有时出现在生长期的儿童。尽管 CT 扫描及超声检查不是分流感染的特殊诊断方法－除外室管膜增强是脑室炎的特征性表现（图 217-1 ），但这些图像的方式用以确定脑室腔是否扩大来确定分流功能是否失效是极其有用的。当先前的照片可用作比较时，象这样的扫描尤其有用，但是它们使用在裂脑室的儿童或者在一个伴有不常见的基线脑室解剖的新病人中使用是困难的。在怀疑远端分流管功能不良的病人中，或在他们当中发现腹部是软的或者扩大时，腹部超声检查有助于确定积液（图 217-2 ），以及确定分流管远端部位的位置。 如果前面提到的分析不能确定诊断，但仍然高度怀疑分流感染，可以使用 22G( 或更小）的穿刺针及测压装置在无菌状态下对分流管进行穿刺测压。穿刺后如果临床上怀疑分流感染的可能性较低，这个病人应该留院观察一夜，以避免感染经穿刺进入到分流系统内。如果必须进行穿刺，对适当的头皮区域采用碘酒消毒。穿刺针首先插入到分流装置的储液部分，通过脑脊液自发流动的存在或缺失来确定分流装置近端（脑室）部分功能的存在或丧失。在这时，也获得了分流装置的开放压并且是对分流装置功能的一个测定，高压提示分流功能丧失。当人为地阻塞阀门导致一个开通压的升高至少部分地显示阀门功能。为了检查远端导管功能，将一柱无菌盐水注入在压力计中使其高于被预期的阀门开放压之上，通过观察盐水的升降状况来了解有无堵塞。向前的流动表示远端导管功能存在。为了检查感染，对脑脊液内的糖、蛋白、细胞计数及微生物特性进行化验；低糖、高蛋白及有核细胞增高提示感染。脑脊液细菌培养尽管通常在少于 50 ％的病人中可以出现阳性结果，然而，阴性的培养不能作为分流感染的一个可靠指示器使用。 预 防 由于分流感染带来的高医疗、社会及经济上的花费，导致许多调查者试图寻找预防措施去减少感染率。除了执行无菌外科技术之外，围手术期抗生素使用作为减少感染率的方法已得到广泛的研究。当一个靠他们自己调查各种不同研究的时候，藉以一些提供阳性证据的协会及其它阴性报告的协会，或者都不是、所得的结论是不一致的。大体上，交叉研究报道的危险率排列从近似 0.4 到 0.6 ，这与减少 50 ％的感染危险一致；不幸的是，所有研究的共性是小样本形式－大多数包括治疗和控制组的样本数都少于 75 个，使得没有足够的统计幂来宣布这种减少的意义。不管由小样本和低统计幂造成的限制，对危险估计的相似性使得几个调查者试图通过数据横向联合、以一种 meta- 分析的形式进行研究来绕过这个困难。在 1993 年， Langley 和他的伙伴从文献中确定了 37 个试验，他们检查了在放置分流中抗生素使用的情况，并且基于一个选择标准的标准化设计、为了较详细评估，从这些试验中选择了 12 个。在这个对 1359 个患者的 meta 分析中，作者作出了这样的结论，在分流置入的围手术期中使用抗生素可以明显减少感染率将近 50 ％（危险率 [RR]=0.52 ； 95% 的信心间隔 [CI] ： 0.37,0.73) 。 Haines 和 Walters17 进行了一个类似的分析，但是所包含的资料来自于 8 个在分流外科中预防性使用抗生素的随机试验，这个试验使用了 Chalmers 和他同事们的选择标准。再一次，作者发现在分流置入之前预防性使用抗生素使与置入相关的感染率与控制组相比下降 50 ％（ RR=0.48 ； 95 ％ CI ： 0.31,0.73) 。然而，这个结果与基准感染率密切相关，并且当研究机构的基准感染率小于或等于 15 ％时消失。此外，尽管在效果上基于抗生素使用时期和病人年龄相混合的结果没有明显改变，包含在 meta 分析中的有关于抗生素的特定类型、用药时间及用量、以及第一次给药的时间等的研究不一致（尽管大多数调查者给予抗生素的时间或者在麻醉诱导时或者在手术前 1 ～ 2 小时）。尽管所有的推论都围绕着在分流置入中预防性使用抗生素以减少感染并发症发生率的时机，但这个一致性的缺乏使得特定的预防性治疗方案进展困难。在外科手术中除了预防性使用抗生素外，几个其它预防性措施已经被建议，包括牙科治疗前的抗生素使用、在手术中一个外科隔离泡沫系统的使用、使用聚合硅（硅橡胶）制成的含有抗生素物质的分流管、使用连衣裙式的手术衣（优于 2 件或 3 件套）、年度或一年两次的过滤系统检查、以及在手术时使用低温等。尽管可能已经在样本中进行了检查，但由于这些样本太小以至于没有一个统计幂的分类，在这些措施中的任何一个都很少有与感染率减少相关的证据。 生物体 脑脊液脑室分流管感染经三个途径发生：血流、从腹源沿着分流管（通常与肠穿孔有关、尽管在一些病例没有观察到明显的肠破坏）、以及在手术时分流材料被皮肤微生物的污染。在分流感染中最常见的微生物是典型的皮肤菌丛。在大多数情况下，主要的微生物是凝固酶阴性表皮葡萄球菌，其次是由金黄色葡萄球菌引起，二者的大约比例是 2 ∶ 1 。有趣的是，资料提示表皮葡萄球菌除了容易通过皮肤污染接近分流材料外，它还分泌一种粘液物质加强它对外体物质如分流材料的粘附能力。在分流感染中，也常常看到由单独的肠道微生物引起的感染，包括革兰阴性细菌如大肠埃希杆菌、变形杆菌、及克雷伯杆菌。由类白喉厌氧菌感染如丙酸杆菌属引起的迟发性感染对其评估和治疗尤其困难，这些细菌在超过一周以上的培养时可以仍然是阴性。真菌感染也有报道，但比细菌感染少见。 当脑脊液培养是一个阳性的表现、或者从分流的硬件中出现阳性的培养结果，只要二者有其一，感染就能被确定。二者并不需要高度一致；事实上，在分流感染的大多数病例中，对细菌或其它生物的试验仅仅在分流硬件中呈阳性发现，而液体本身仍然是阴性。这个发现被 Vanaclocha 和他的同事们阐明，他们检查了一组 54 例由于分流功能失效而除出脑室－腹腔分流管的病人，并且发现脑脊液培养阳性的仅占 9 ％的患者，然而 59 ％的硬件（如阀门、管子）培养是阳性的，主要为凝固酶阴性生物体。许多存在的假设去解释这个发现；一个主要的相关提示是细菌和其它微生物更喜欢粘附外来物质而胜过脑脊液，导致在硬件上出现较高密度的生物体聚集、从而出现一个阳性的培养结果。 治 疗 虽然细节上在外科医生和医疗机构中稍有不同，当前对分流感染的主要治疗是通过外科手段拔除分流管。如果病人仍然需要分流的话，或者在拔除感染分流管的同时、或者在稍后的日子重新置入一个新的分流装置。在许多情况下，分流系统的再置入是在通过使用一段时间抗生素、脑脊液培养已肯定没有细菌生长之后进行。被推荐的从分流管拔除到再插入的间隔时间大致平均为 10 ～ 14 天，并且分流管再插入和最后的脑脊液阴性培养结果之间的间隔时间至少在 48 小时。对分流管依赖的患者，在分流管拔除后到再插入的间隔时间内，有几种不同的方法能用于对这些患者的帮助，包括脑室或腰部外引流等。对那些不适合进行外引流的病人，可以使用间歇性腰穿或脑室穿刺放液。可能需要接受这些方法的病人包括高脑脊液蛋白含量水平易导致分流管阀门功能失效、以及反复出现分流感染的患者，对这些病人，临时性去除所有的置入材料、对于清除脑脊液内的这些物质可能是必要的。重新分流通常是置入一个新的分流系统，而且置入的位置一般在老分流管的对侧。在感染伴有腹部假性囊肿或脓肿的情况下，腹部伤口引流必须进行并且要拔除分流管。 在感染分流管拔除和新分流管置入的间隔时间内，脑脊液培养结果用以指导抗生素的选择。占皮肤病源菌优势的病菌如表皮葡萄球菌及金黄色葡萄球菌作为一种感染因素被证实，静脉用万古霉素常常被用于最初的治疗；也可加用利富平以增加抗菌覆盖面。一旦培养结果出来，抗生素选用应基于确定的致病菌及药敏结果。例如：在抗新青霉素缺失的金黄色葡萄球病源菌或青霉素过敏的病人，使用新青霉素 2 或新青霉素 3 对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌治疗均能取得好的结果。 一个替代分流感染后外科换管的方法之一是单独使用抗生素。尽管有通过这种方法根治分流感染的例子，一般来说，单纯的药物治疗、无论是静脉给药、还是经静脉及鞘内联合给药方法，谈到病人的发病和死亡率上所表现的结果并不比外科手术更有效。许多作者已经展示了他们对一系列分流感染患者联合采用口服、静脉及鞘内抗生素治疗的资料。大体上说，从这些单独使用抗生素的系列报道中治愈率是高的；然而，这些样本的大小是小的，并且不是来自随机化的试验。有一些证据表示，单独使用药物治疗的成功率随病原菌不同而变化，虽然，再一次，资料是不足的，并且病原菌对这种形式的治疗可能更成功，是常常没有包含在分流感染中。如果对一个分流感染的治疗方法仅仅是抗炎，给药方法是极其重要的，联合鞘内给药可增加治愈率和存活率。鞘内抗生素的使用是全身治疗的一个必需补充，众所周知，许多抗生素不能穿透血脑屏障。此外，为了获得这些药物最小的抑菌浓度，必须经常监测脑脊液中抗生素水平。 比较药物治疗和外科手术治疗分流感染最大的一组回顾性研究是 Walters 和他的同事们，他们回顾了 222 个在多伦多医院因分流感染接受治疗的病儿的医疗记录。他们报道了仅仅 14 ％的病人通过药物治疗治愈感染，与其相对应的是：近 60 ％的病人接受了外科治疗。尽管作者没有对这些统计上地假设进行测试，他们的资料提示经单纯药物治疗获得的治愈率与这些那时没有获得治疗的患者有何不同。应该注意的是：在这个药物治疗的研究中大多数病人（ 85/92 ）仅仅接受了全身药物治疗，其治愈率为 9 ％。少量的病人（ 7/92 ）在接受全身抗生素治疗的同时又接受脑室内注入抗生素治疗，其治愈率为 43 ％，尽管这个结果小于接受外科治疗的病人，但远远大于那些唯一接受全身抗生素治疗的病人。这个只需要适当给药途径的亮点、单纯采用药物干预对治愈分流感染是可能的。在这个唯一用以比较药物和外科治疗分流感染的随机化试验中， Frame 和 Mclaurin16 用 30 个脑室腹腔分流患者随机化到一到三个治疗组：（ 1 ）去除分流系统同时使用全身抗菌病以及在间隙期进行脑室外引流或脑室穿刺，（ 2 ）直接更换感染的分流管同时采用抗生素治疗，及（ 3 ）仅仅使用抗生素。为了确保病人从抗生素使用中得到最大的利益，所有研究主体被进行静脉和脑室内给药。治愈率是通过在治疗后 48 小时及 1 到 4 个月脑脊液培养阴性结果来衡量，对这三个治疗组分别是 100 ％、 90 ％及 30 ％。这些发现被 Walters 和他的同事证实，他们注意到接受药物治疗的病人较接受外科手术的病人有更长的住院时间及高的发病率和死亡率。一般来说，由于有关单纯采用药物治疗成功率较低的报道，使得这种治疗方式仅保留用于不能很好耐受手术及麻醉、或由于脑解剖的原因（如裂脑室）使得脑室分流管置换困难的患者中。 结果 最大的兴趣是去决定病人是否有分流感染、及从此以后为了分流管置换反复进行外科手术而导致的一个非常差的与健康相关的生活质量，以及较高的全部医疗发病率和死亡率。尽管一些研究报道表示：在进行分流后感染与没有感染的儿童死亡率没有增加，但也有许多研究资料提示一个增加死亡率的危险存在。 Renier 和他的同事对 108 个从 1971 年到 1981 年间、在出生时表现有脑积水并接受分流手术的婴儿进行了随访，报道了 10 年生存率结果，没有感染的儿童为 71 ％，有感染的儿童为 51 ％。与此相类似， Walters 和他的同事报道了在分流后感染的患者中死亡率为 34 ％，相对应的是在分流后没有感染的组为 18 ％。 几个研究所包含的数据是建立在分流患者的长期结果上，而且这些资料确实存在相互冲突的结果。 Casey 和他的同事 6 随访了 155 个进行分流的脑积水儿童 10 年，并且发现没有证据证明与感染事件有关的数量影响最后的智力结果，儿童能上学被定义为好的结果。被其他人提供的统计学是非常悲观的。 Mclone 和他的同事发现：分流感染的儿童与没有分流感染史的儿童相比有一个明显低的平均智商（ 73 ± 26 ∶ 95 ± 19 ）。 Renier 和他的同事通过对 108 个分流的婴儿进行了近 7 年随访、并对智力运用、教育水平以及精神状态进行评估，发现了类似的结果。在这个报告中，分流感染与不好的功能结果有关；在最少有一次分流感染的儿童中，平均“最近的”术后智商为 40 ，相对应的是没有分流感染的儿童智商为。少于 5 ％的感染儿童智商超过 80 ，而近 36 ％的非感染儿童智商大于 80 。象一个儿童感染的严重度或感染的年龄那样，在智力结果和临床或人口统计学病人特征之间的相互关系上已经没有检查的可能性。进一步研究需要放在检查这些较大细节的关系上。 结论 脑室分流管置入带来的感染并发症仍然是一个威胁生命及造成巨大经济花费的问题。用于每个分流患者的花费是高的。在加拿大，在 1996 年对一个脑积水患者进行分流治疗、每一次住院的平均花费将近 17500 美金。 1985 年在纽约的一次调查评估，一次分流置入手术的花费平均为 27600 美金。尽管众多的文献都表述了这个主题，但是几乎没有阐明可预防的危险因素，并且有关对感染的真实年发病率的认识也没有达成共识，使得发展和执行为减少分流置入有关的感染率所制定的标准化指导方针是困难的。尽管这些限制，自 1970 年以来，盛行的分流感染呈现出下降的趋势，并且找出了几个预防分流感染的简单方法。尤其是严格执行无菌外科技术及术前预防性使用抗生素是减少感染率的两种有效方法。此外，在临床症状稳定、同时伴有脑积水及脊髓脊膜膨出的新生儿中，如果不急于马上分流，而尽可能在出生后数周再进行，显示可明显减少感染率。 这种对其它更好分流装置研究的需要是显而易见的，事实上，大量接受这种分流装置置入患者中的大多数在一生中至少有一次因感染需要接受分流管修正术。此外，未来的研究需要致力于结合感染发展的长期结果和生活质量主题，以便这个群体的需要得到关注，以及这些儿童的全部智力潜能得到实现。 参考文献：（略）
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